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ISSUE 后会有期 发布于 2022 年 05 月 30 日
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在现阶段,降低体重的方式仍是「少动嘴,迈开腿」的原则,任何想通过走捷径的药物、手术等干预体重的方式,都有可能造成得不偿失的后果。


人体的比基尼小姐——瘦素

瘦素(Leptin)是一种脂肪因子,其水平的变化与体内的脂肪含量成正比,可对能量摄入的变化做出反应,从而调节机体的脂肪代谢。且不谈瘦素的作用如何,但从中文名来说,「瘦素」就赢在了人生的起跑线上,比什么「胰岛素」、「类固醇」等一众代谢调节分子高到哪里去了。如果把参与人体能量代谢的分子机制比作海水浴场的话,「瘦素」一定是那个穿着耀眼比基尼的神仙姐姐,吸引了无数人的目光。但事实上,比基尼「瘦素」真就是一「花瓶」的角色,对于大多数肥胖人群来说,瘦素真的就是中看不中用。

瘦素可穿透血脑屏障,作用于下丘脑的瘦素结合受体。与受体结合的瘦素可产生厌食分子,降低食欲。当人体的能量储存降低时,例如体脂水平降低或长时间禁食时,瘦素水平下降,从而增加食欲和食物摄入。相反的,如在高体脂水平的情况下,瘦素水平升高会,进而导致能量摄入减少。

瘦素的作用原理图,图片来自 Quora

人体的循环瘦素水平直接反映了脂肪的含量,瘦素水平与脂肪含量呈正比。因此,肥胖人群的瘦素水平显著高于非肥胖人群,女性的瘦素水平则高于男性。但是,在普通肥胖患者中,瘦素水平对能量代谢的影响是有限的,当瘦素水平达到一定浓度后,就会出现瘦素抵抗或耐受。如瘦素的技能无限强化,高脂肪所造就的高瘦素水平,怎可能产生肥胖人群呢?

在瘦素被研究人员发现后,其生理功能也逐渐被科研研究者阐明。瘦素参与在调节能量摄入、调节食欲、调节脂肪分解等过程中。在此看来,瘦素参与的生物过程都是减肥路上的一道道天险,使其有望成为跨越天线的桥梁、隧道。因此,科学研究者就提出:如果在肥胖人群中额外摄入外源性瘦素,是否可以降低此类人群的体重或体脂,从而研发出一种药物造福全人类。

于是乎,科学研究者就开始捣鼓瘦素,还真有不少研究涉及了肥胖人群与瘦素的关系,但不幸的是:外源性的瘦素摄入并不能显著降低肥胖人群的体重

我们具体来看看怎么回事.......

瘦素并不能减少肥胖

早在 20 年前,瘦素作为肥胖患者的福音,成为医学研究者趋之若鹜的研究领域。第一个多中心随机对照实验就是在 1999 年实施的。

这项研究纳入了正常人群和肥胖人群,受试者使用了不同剂量的瘦素治疗。从下图的结果来看 ,瘦素治疗的肥胖人群,体重在 24 周后均有不同程度的下降,且与注射剂量呈正比,俗话说「打得越多,瘦的越多」。使用 0.3mg/kg/d 的肥胖人群,在半年后体重下降了约 6kg 左右。

似乎看来瘦素的治疗具有非常显著的成效。但是血药指出的是,这个研究对受试者有严格热量摄入的要求,尤其是屡屡受伤的肥胖人群,在本实验中需要持续保持低热量饮食,这个体重变化有可能是因降低热量摄入导致的。研究者指出:由于该研究要求肥胖受试者每日减少 500kcal 的能量摄入,理论上受试者每周可减少 0.5kg 左右的体重,但是在未使用安慰剂的治疗组中,直至24周研究结束时,受试者的平均体重仅降低了 1.7kg,从侧面说明肥胖人群们的饮食依从性是有多差。

从最终的研究结果来看:接受较大剂量瘦素治疗的肥胖人群,体重有着较为明显的变化,但他们的个体差异极大,瘦素具体作用的有效性仍需要打一个问号。同时,这研究跨度长达半年,如此长的时间才能减少 7kg 左右的体重,这对参与实验伊始时,BMI 指数高达 30、体脂率接近 40% 的肥胖人群来说,实属杯水车薪。最终,作者在该实验中设计的主要研究结果是令人失望的,但通过二次分析依旧得出了正向评价:高剂量瘦素治疗可能对一些肥胖人群有效。给肥胖人群们留了一个念想,但接下来的研究则宣告了「减肥路上无易事」的残酷现实。1

图源 | PMC

随着研究人员对瘦素的不断研究发现,瘦素在人体中的浓度水平和体重关系并不成比例关系,甚至使用外源性瘦素干预后,体重仍无明显的下降。此时,瘦素抵抗的概念逐渐浮出水面。进一步的研究中发现,在人体的体外、离体和体内研究表明:游离瘦素水平波动在 30~50 ng/ml 的时候,即发生饱和作用,瘦素在此浓度的水平下,脂肪、肌肉等主要组织中,所有瘦素参与的重要信号通路,在不同性别、不同胖瘦人群之间不再表现出差异。意味着,对于高瘦素水平的肥胖人群们来说,摄入再多的外源性瘦素,机体均表示视而不见,且不会做出任何有意义的调整。2

正因为瘦素具有饱和作用的特征,进一步在针对于体脂率为 35% 左右的肥胖患者的研究中发现:受试者的平均瘦素水平在 21ng/mL 左右,对受试者使用外源性瘦素干预后,虽然体内瘦素水平显著升高,甚至超过生理水平的情况下,对肥胖个体的体重减轻没有任何的影响,甚至体重下降的程度不如安慰剂组。3

研究人员表示场面一度非常尴尬.......

在上述的研究中,我们可以发现:瘦素并不能如愿在肥胖人群中,发挥「大码装」到「比基尼」的转变作用。但是科研人员怎么会这么轻易死心呢?由于上述的研究,在使用瘦素干预的同时,进行了饮食的调整限制,研究人员认为正是这个因素,可能导致了瘦素的治疗效果不如人意。因此,有科研人员改变了受试者的饮食控制条件,将饮食控制的干预节点设置到瘦素干预的前 3 周,3 周饮食控制后,再对受试者使用瘦素。

图源 | RothCheese

不幸的是,不论是何种剂量的外源性瘦素摄入(10~20mg/d),受试者的体重均较安慰剂组的没有任何显著的变化。甚至在胃旁路手术术后的肥胖患者中,外源性瘦素的使用也没能展现出对体重的有效降低。不过让人欣慰的是:不论何种剂量的瘦素摄入,均没有显示出需要干预的不良反应。因此,瘦素的摄入并不能降低肥胖人群的体重,但是至少除了注射部位的疼痛外,也并没有什么坏处。4

有同学可能会说,瘦素也许并不能显著降低体重、体脂,但可能改善人体的代谢平衡,让肥胖人群的生理情况更加理想,从而为减肥打下坚实的基础。

可惜的是,多数研究均表明:外源性瘦素的干预,并不会对如胰岛素敏感性、血脂、心率、血压、皮质醇等产生任何有生理意义的影响,外源性瘦素的摄入,对高瘦素水平的肥胖人群没有潜在的益处。不过有前瞻性的研究表明,由于瘦素可产生厌食的作用,通过完全禁食降低内源性瘦素水平后,再使用外源性瘦素干预,可以减少重新进食后的总热量摄入。但这项研究仍处于早期阶段,具体能应用于实际中的效果如何,仍有相当长的路要走。5

瘦素为什么中看不中用

图源 | vecteezy

基于瘦素的疗法主要被用于治疗先天性瘦素缺乏症、脂肪营养不良、下丘脑闭经等疾病,可改善了此类患者的生存状况。由于在肥胖人群中出现的瘦素抵抗和耐受,使得瘦素不可能作为肥胖人群的减重手段。需要在此说明的是,如果肥胖个体属于基因突变造成的瘦素绝对缺乏,那么使用瘦素降低体重是合理的,但绝大部分肥胖人群并非如此。

瘦素的抵抗作用机制可能是通过 STAT-3 磷酸化实现的,因介导瘦素受体的信号通路传导受限,造成机体对瘦素出现饱和作用或耐受作用。因此,在高瘦素水平的肥胖人群中,对其进行干预并不能到满意的效果。同时,肥胖的原因并不单是一个机制导致的,是由多种病理生理机制共同参与的结果,对单个机制的干预,并不能逆转胡吃海喝的躺平性肥胖。

如在肥胖的发展中,胰岛素是重要一环。在进食后,摄入的氨基酸、脂肪酸和葡萄糖的会刺激胰岛素分泌。胰岛素可抑制肝葡萄糖输出和脂肪组织脂肪的分解,降低血糖和脂肪酸水平,同时增加肝脏脂质合成,以便储存在脂肪组织中。一顿饭中的大部分葡萄糖沉积在肌肉和肝脏中,只有5%最终被脂肪组织吸收。而肥胖人群中会出现高胰岛素血症,是代谢系统功能失调的关键一步,最终可能导致糖尿病、高脂血症的出现。此外生长素释放肽是众多导致肥胖的机制之一,其作用于下丘脑摄食中心以刺激食物摄入,并抑制胰岛素分泌促进肥胖并提高血糖。

总地来说,减肥不是能通过单纯干预某一个机制能可实现的,是需要建立在饮食与运动的等综合管理措施下,才可能达到一个满意的效果。6

已上市的瘦素相关药物

虽然瘦素在很早之前就已经被发现了,曾作为研究人员的明星备受追捧,研发了多种潜在的药物或化合物。但随着进一步研究证实瘦素在肥胖人群中的作用甚微,这些药物或化合物大多石沉大海。不过由于瘦素切实参与在脂肪代谢的过程中,仍有研究在不断探寻瘦素治疗肥胖的可能。

图源 | Clipartstation

近期 Rhythm Pharmaceuticals 公司的药物 Setmelanotide (IMCIVREE™) 正式上市,用以治疗瘦素受体缺乏引起的肥胖症。该药物的三期实验研究表明:在用药的1年时间内,患者可以减少约 10% 左右的体重,是治疗此疾病有效的方式之一。值得注意的是,该药物的适应症是瘦素受体缺乏的患者,为先天性突变导致的先天性肥胖疾病,并不适用于普通肥胖人群。7

而 Celastrol 作为瘦素增敏剂,在动物水平已取得令人兴奋的效果。Celastrol 通过增加瘦素敏感性,从而抑制食物摄入,增加能量消耗,可使高瘦素水平的肥胖小鼠体重减轻高达 45%,具有辽阔的应用前景。但该药物尚处于早期研究阶段,仅在动物水平得以验证,且其具体的调控机制尚不明确,最终能否应能用于人体,还是一个巨大的未知数。8

因此,目前普通人群尚无法通过正常渠道获取任何可以用以治疗的瘦素,但凡有人假以「该产品富含瘦素」为宣传,那一定是奸商,转手举报至《国家反诈中心》!

小总结

「瘦素」有着天仙一样的名字,却对肥胖人群的减肥大业没有任何的实际意义,花瓶一个。在现阶段,降低体重的方式仍是「少动嘴,迈开腿」的原则,任何想通过走捷径的药物、手术等干预体重的方式,都有可能造成得不偿失的后果。不要轻信任何非运动及饮食控制的「减肥偏方」,除非是正规医疗机构的有相关资质的医疗专业人员所给予的建议。毕竟在我们医疗行业,亲信「减肥偏方」的医护也不算少数(手动摊手)。

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委座大人
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    虽然是第一季的最后一期正刊了,不过我们的更新还没结束。
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