人体的比基尼小姐——瘦素
瘦素（Leptin）是一种脂肪因子，其水平的变化与体内的脂肪含量成正比，可对能量摄入的变化做出反应，从而调节机体的脂肪代谢。且不谈瘦素的作用如何，但从中文名来说，「瘦素」就赢在了人生的起跑线上，比什么「胰岛素」、「类固醇」等一众代谢调节分子高到哪里去了。如果把参与人体能量代谢的分子机制比作海水浴场的话，「瘦素」一定是那个穿着耀眼比基尼的神仙姐姐，吸引了无数人的目光。但事实上，比基尼「瘦素」真就是一「花瓶」的角色，对于大多数肥胖人群来说，瘦素真的就是中看不中用。
瘦素可穿透血脑屏障，作用于下丘脑的瘦素结合受体。与受体结合的瘦素可产生厌食分子，降低食欲。当人体的能量储存降低时，例如体脂水平降低或长时间禁食时，瘦素水平下降，从而增加食欲和食物摄入。相反的，如在高体脂水平的情况下，瘦素水平升高会，进而导致能量摄入减少。
人体的循环瘦素水平直接反映了脂肪的含量，瘦素水平与脂肪含量呈正比。因此，肥胖人群的瘦素水平显著高于非肥胖人群，女性的瘦素水平则高于男性。但是，在普通肥胖患者中，瘦素水平对能量代谢的影响是有限的，当瘦素水平达到一定浓度后，就会出现瘦素抵抗或耐受。如瘦素的技能无限强化，高脂肪所造就的高瘦素水平，怎可能产生肥胖人群呢？
在瘦素被研究人员发现后，其生理功能也逐渐被科研研究者阐明。瘦素参与在调节能量摄入、调节食欲、调节脂肪分解等过程中。在此看来，瘦素参与的生物过程都是减肥路上的一道道天险，使其有望成为跨越天线的桥梁、隧道。因此，科学研究者就提出：如果在肥胖人群中额外摄入外源性瘦素，是否可以降低此类人群的体重或体脂，从而研发出一种药物造福全人类。
于是乎，科学研究者就开始捣鼓瘦素，还真有不少研究涉及了肥胖人群与瘦素的关系，但不幸的是：外源性的瘦素摄入并不能显著降低肥胖人群的体重。
我们具体来看看怎么回事.......
瘦素并不能减少肥胖
早在 20 年前，瘦素作为肥胖患者的福音，成为医学研究者趋之若鹜的研究领域。第一个多中心随机对照实验就是在 1999 年实施的。
这项研究纳入了正常人群和肥胖人群，受试者使用了不同剂量的瘦素治疗。从下图的结果来看 ，瘦素治疗的肥胖人群，体重在 24 周后均有不同程度的下降，且与注射剂量呈正比，俗话说「打得越多，瘦的越多」。使用 0.3mg/kg/d 的肥胖人群，在半年后体重下降了约 6kg 左右。
似乎看来瘦素的治疗具有非常显著的成效。但是血药指出的是，这个研究对受试者有严格热量摄入的要求，尤其是屡屡受伤的肥胖人群，在本实验中需要持续保持低热量饮食，这个体重变化有可能是因降低热量摄入导致的。研究者指出：由于该研究要求肥胖受试者每日减少 500kcal 的能量摄入，理论上受试者每周可减少 0.5kg 左右的体重，但是在未使用安慰剂的治疗组中，直至24周研究结束时，受试者的平均体重仅降低了 1.7kg，从侧面说明肥胖人群们的饮食依从性是有多差。
从最终的研究结果来看：接受较大剂量瘦素治疗的肥胖人群，体重有着较为明显的变化，但他们的个体差异极大，瘦素具体作用的有效性仍需要打一个问号。同时，这研究跨度长达半年，如此长的时间才能减少 7kg 左右的体重，这对参与实验伊始时，BMI 指数高达 30、体脂率接近 40% 的肥胖人群来说，实属杯水车薪。最终，作者在该实验中设计的主要研究结果是令人失望的，但通过二次分析依旧得出了正向评价：高剂量瘦素治疗可能对一些肥胖人群有效。给肥胖人群们留了一个念想，但接下来的研究则宣告了「减肥路上无易事」的残酷现实。1
随着研究人员对瘦素的不断研究发现，瘦素在人体中的浓度水平和体重关系并不成比例关系，甚至使用外源性瘦素干预后，体重仍无明显的下降。此时，瘦素抵抗的概念逐渐浮出水面。进一步的研究中发现，在人体的体外、离体和体内研究表明：游离瘦素水平波动在 30~50 ng/ml 的时候，即发生饱和作用，瘦素在此浓度的水平下，脂肪、肌肉等主要组织中，所有瘦素参与的重要信号通路，在不同性别、不同胖瘦人群之间不再表现出差异。意味着，对于高瘦素水平的肥胖人群们来说，摄入再多的外源性瘦素，机体均表示视而不见，且不会做出任何有意义的调整。2
正因为瘦素具有饱和作用的特征，进一步在针对于体脂率为 35% 左右的肥胖患者的研究中发现：受试者的平均瘦素水平在 21ng/mL 左右，对受试者使用外源性瘦素干预后，虽然体内瘦素水平显著升高，甚至超过生理水平的情况下，对肥胖个体的体重减轻没有任何的影响，甚至体重下降的程度不如安慰剂组。3
研究人员表示场面一度非常尴尬.......
在上述的研究中，我们可以发现：瘦素并不能如愿在肥胖人群中，发挥「大码装」到「比基尼」的转变作用。但是科研人员怎么会这么轻易死心呢？由于上述的研究，在使用瘦素干预的同时，进行了饮食的调整限制，研究人员认为正是这个因素，可能导致了瘦素的治疗效果不如人意。因此，有科研人员改变了受试者的饮食控制条件，将饮食控制的干预节点设置到瘦素干预的前 3 周，3 周饮食控制后，再对受试者使用瘦素。
不幸的是，不论是何种剂量的外源性瘦素摄入（10~20mg/d），受试者的体重均较安慰剂组的没有任何显著的变化。甚至在胃旁路手术术后的肥胖患者中，外源性瘦素的使用也没能展现出对体重的有效降低。不过让人欣慰的是：不论何种剂量的瘦素摄入，均没有显示出需要干预的不良反应。因此，瘦素的摄入并不能降低肥胖人群的体重，但是至少除了注射部位的疼痛外，也并没有什么坏处。4
有同学可能会说，瘦素也许并不能显著降低体重、体脂，但可能改善人体的代谢平衡，让肥胖人群的生理情况更加理想，从而为减肥打下坚实的基础。
可惜的是，多数研究均表明：外源性瘦素的干预，并不会对如胰岛素敏感性、血脂、心率、血压、皮质醇等产生任何有生理意义的影响，外源性瘦素的摄入，对高瘦素水平的肥胖人群没有潜在的益处。不过有前瞻性的研究表明，由于瘦素可产生厌食的作用，通过完全禁食降低内源性瘦素水平后，再使用外源性瘦素干预，可以减少重新进食后的总热量摄入。但这项研究仍处于早期阶段，具体能应用于实际中的效果如何，仍有相当长的路要走。5
瘦素为什么中看不中用
基于瘦素的疗法主要被用于治疗先天性瘦素缺乏症、脂肪营养不良、下丘脑闭经等疾病，可改善了此类患者的生存状况。由于在肥胖人群中出现的瘦素抵抗和耐受，使得瘦素不可能作为肥胖人群的减重手段。需要在此说明的是，如果肥胖个体属于基因突变造成的瘦素绝对缺乏，那么使用瘦素降低体重是合理的，但绝大部分肥胖人群并非如此。
瘦素的抵抗作用机制可能是通过 STAT-3 磷酸化实现的，因介导瘦素受体的信号通路传导受限，造成机体对瘦素出现饱和作用或耐受作用。因此，在高瘦素水平的肥胖人群中，对其进行干预并不能到满意的效果。同时，肥胖的原因并不单是一个机制导致的，是由多种病理生理机制共同参与的结果，对单个机制的干预，并不能逆转胡吃海喝的躺平性肥胖。
如在肥胖的发展中，胰岛素是重要一环。在进食后，摄入的氨基酸、脂肪酸和葡萄糖的会刺激胰岛素分泌。胰岛素可抑制肝葡萄糖输出和脂肪组织脂肪的分解，降低血糖和脂肪酸水平，同时增加肝脏脂质合成，以便储存在脂肪组织中。一顿饭中的大部分葡萄糖沉积在肌肉和肝脏中，只有5%最终被脂肪组织吸收。而肥胖人群中会出现高胰岛素血症，是代谢系统功能失调的关键一步，最终可能导致糖尿病、高脂血症的出现。此外生长素释放肽是众多导致肥胖的机制之一，其作用于下丘脑摄食中心以刺激食物摄入，并抑制胰岛素分泌促进肥胖并提高血糖。
总地来说，减肥不是能通过单纯干预某一个机制能可实现的，是需要建立在饮食与运动的等综合管理措施下，才可能达到一个满意的效果。6
已上市的瘦素相关药物
虽然瘦素在很早之前就已经被发现了，曾作为研究人员的明星备受追捧，研发了多种潜在的药物或化合物。但随着进一步研究证实瘦素在肥胖人群中的作用甚微，这些药物或化合物大多石沉大海。不过由于瘦素切实参与在脂肪代谢的过程中，仍有研究在不断探寻瘦素治疗肥胖的可能。
近期 Rhythm Pharmaceuticals 公司的药物 Setmelanotide (IMCIVREE™) 正式上市，用以治疗瘦素受体缺乏引起的肥胖症。该药物的三期实验研究表明：在用药的1年时间内，患者可以减少约 10% 左右的体重，是治疗此疾病有效的方式之一。值得注意的是，该药物的适应症是瘦素受体缺乏的患者，为先天性突变导致的先天性肥胖疾病，并不适用于普通肥胖人群。7
而 Celastrol 作为瘦素增敏剂，在动物水平已取得令人兴奋的效果。Celastrol 通过增加瘦素敏感性，从而抑制食物摄入，增加能量消耗，可使高瘦素水平的肥胖小鼠体重减轻高达 45%，具有辽阔的应用前景。但该药物尚处于早期研究阶段，仅在动物水平得以验证，且其具体的调控机制尚不明确，最终能否应能用于人体，还是一个巨大的未知数。8
因此，目前普通人群尚无法通过正常渠道获取任何可以用以治疗的瘦素，但凡有人假以「该产品富含瘦素」为宣传，那一定是奸商，转手举报至《国家反诈中心》！
小总结
「瘦素」有着天仙一样的名字，却对肥胖人群的减肥大业没有任何的实际意义，花瓶一个。在现阶段，降低体重的方式仍是「少动嘴，迈开腿」的原则，任何想通过走捷径的药物、手术等干预体重的方式，都有可能造成得不偿失的后果。不要轻信任何非运动及饮食控制的「减肥偏方」，除非是正规医疗机构的有相关资质的医疗专业人员所给予的建议。毕竟在我们医疗行业，亲信「减肥偏方」的医护也不算少数（手动摊手）。
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